Тромбозы в гетерозиготной форме

Сегодня раскроем тему: "Тромбозы в гетерозиготной форме" от профессионалов понятным языком для неспециалистов.

Наследственные тромбофилии. Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, интегрина -а2 и b2, серпина.

Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, фибриногена,интегрина а2 и b2, серпина — метод генетической диагностики тромбофилических состояний при использовании ПЦР-анализа. Данные полиморфизмы являются наиболее частыми причинами врожденных тромбофилий.
Основные показания к применению: выявление нарушений в свертывающей системе крови у лиц с наличием тромбозов, инсультов, инфаркта миокарда, женщин с невынашиванием беременности, повышенная частота встречаемости тромбоэмболии у ближайших родственников.

Тромбофилия это патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови при которой увеличивается риск развития тромбоза. В основе состояния лежат генетические нарушения (мутации в соответствующих генах) или приобретенные причины (опухоли, сахарный диабет, прием лекарств). Наиболее частыми провлениями тромбофилии являются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз артерий (инфаркт миокарда, инсульт).
Помимо общепринятых тестов при изучении причин гемофилии, патологии свертывания крови (АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время, протромбиновое время + МНО) для определения степени риска возникновения тромбозов, тромботических осложнений у беременных, невынашивания беременности применяется анализ позволяющий методом ПЦР выявить генетические маркеры риска нарушений свертывающей системы.

Данный генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов, которые приводят к аномальному синтезу некоторых факторов свертывания крови. Это позволяет выявить причину и оценить риск развития венозных и артериальных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии, риск развития сердечно-сосудистой патологии вследствие нарушений в свертывающей системы крови (инфаркта миокарда и инсульта).

Полиморфизмы — это многообразие нуклеотидных последовательностей гена в геноме, его аллельных форм (т.е. фактически это мутации), кодирующих какой либо белок, встречающиеся чаще или реже среди населения. Многие из них не имеют никакого функционального значения, но некоторые могут вызывать значимые нарушения образования матричной РНК или белка (фермента, регуляторного белка). Полиморфизмы можно определить методом ПЦР-анализа, обнаруживая их у здоровых лиц, не являющихся родственниками больного.

Наследственные тромбофилии. Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, интегрина -а2 и b2, серпина.

Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, фибриногена,интегрина а2 и b2, серпина — метод генетической диагностики тромбофилических состояний при использовании ПЦР-анализа. Данные полиморфизмы являются наиболее частыми причинами врожденных тромбофилий.
Основные показания к применению: выявление нарушений в свертывающей системе крови у лиц с наличием тромбозов, инсультов, инфаркта миокарда, женщин с невынашиванием беременности, повышенная частота встречаемости тромбоэмболии у ближайших родственников.

Тромбофилия это патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови при которой увеличивается риск развития тромбоза. В основе состояния лежат генетические нарушения (мутации в соответствующих генах) или приобретенные причины (опухоли, сахарный диабет, прием лекарств). Наиболее частыми провлениями тромбофилии являются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз артерий (инфаркт миокарда, инсульт).
Помимо общепринятых тестов при изучении причин гемофилии, патологии свертывания крови (АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время, протромбиновое время + МНО) для определения степени риска возникновения тромбозов, тромботических осложнений у беременных, невынашивания беременности применяется анализ позволяющий методом ПЦР выявить генетические маркеры риска нарушений свертывающей системы.

Данный генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов, которые приводят к аномальному синтезу некоторых факторов свертывания крови. Это позволяет выявить причину и оценить риск развития венозных и артериальных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии, риск развития сердечно-сосудистой патологии вследствие нарушений в свертывающей системы крови (инфаркта миокарда и инсульта).

Полиморфизмы — это многообразие нуклеотидных последовательностей гена в геноме, его аллельных форм (т.е. фактически это мутации), кодирующих какой либо белок, встречающиеся чаще или реже среди населения. Многие из них не имеют никакого функционального значения, но некоторые могут вызывать значимые нарушения образования матричной РНК или белка (фермента, регуляторного белка). Полиморфизмы можно определить методом ПЦР-анализа, обнаруживая их у здоровых лиц, не являющихся родственниками больного.

Генетический полиморфизм, ассоциированный с риском развития тромбофилии

Тромбофилия (от греч. trhombos – сгусток и philia – склонность) – состояние системы крови, которое проявляется в нарушении гемостаза, склонности к развитию рецидивирующих сосудистых тромбозов (преимущественно венозных) различной локализации и часто возникает в

связи с беременностью, после хирургического вмешательства, травмы или физического пере-

напряжения. Заболевание обусловлено генетической (у 30–50 % с тромботическим состоянием) или приобретенной патологией клеток крови, а также дефектами свертывающей системы крови. При этом тромбофилия еще не тромбоз, но при этом наблюдается готовность организма к тромбообразованию.

Генетическая предрасположенность к тромбофилии может реализоваться через генетические дефекты как свертывающей, так и противосвертывающей (антикоагулянтной и фибринолитической) систем крови, при которых имеется готовность к тромбозу. Тромбозом называют прижизненное образование сгустков крови в просвете сосудов или в полостях сердца.

Тромбозы играют одну из главных ролей в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые стоят на первом месте в инвалидизации и преждевременной смертности жителей экономически развитых стран. На сегодняшний день доля этих заболеваний в структуре смертности составляет 40–60 % (примерно 14 миллионов смертей ежегодно). При этом продолжающийся рост заболеваемости и поражение людей все более молодого возраста делает сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) важнейшей медико-социальной проблемой здравоохранения. Показатели смертности от ССЗ в России в 2–4 раза выше, чем в западноевропейских странах, США, Канаде, Австралии, и в настоящее время наблюдается тенденция к росту смертности. Согласно статистике последних лет, опубликованной на сайте http://www.critical.ru, в структуре смертности от ССЗ в российской популяции 85,5 % приходится на долю ИБС (46,8 %) и мозгового инсульта (38,7 %). Наследственная тромбофилия играет важную роль в структуре акушерских и гинекологических осложнений, таких как потери плода, привычное невынашивание беременности, повторные неудачи при ЭКО, тромбоэмболии у беременных.

Читайте так же:  Варикоцеле 1 2 степени

Еще одной важной проблемой является назначение оральных контрацептивов. Оральная контрацепция является одним из самых надежных способов предотвращения нежелательной беременности, но сопряжена с риском тромбозов. Показано, что сама по себе гормональная контрацепция незначительно повышает риск тромбозов, но при носительстве определенного генотипа опасность резко возрастает. Согласно Национальным медицинским критериям приемлемости методов контрацепции 2012 года и четвертой редакции «Медицинских критериев приемлемости для использования методов контрацепции», разработанных ВОЗ в 2009 году, для предотвращения тромбозов и тромбоэмболических осложнений при приеме оральных контрацептивов рекомендовано выявление тромбогенных мутаций (F2 – протромбиновая мутация, F5 – фактор Лейдена).

Генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов факторов системы гемостаза, обусловливающих их аномальный синтез или нарушение функциональной активности. Это помогает оценить риски развития сердечно-сосудистой патологии и акушерско-гинекологических осложнений, тромбоэмболии, венозных и артериальных тромбозов. Скрининг генетических особенностей тромбофилий помогает на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациентов.

Показания к назначению профиля «генетика тромбофилии»:

  1. случаи наследственной тромбоэмболии в семье;
  2. случаи тромбоза в анамнезе:

[3]

единичный до 50 лет;

в любом возрасте при наличии семейного анамнеза;

необычной локализации (портальные, брыжеечные, мозговые вены);

непонятной этиологии после 50 лет;

  1. применение гормональной контрацепции или гормональной заместительной терапии у женщин, которые имеют тромбозы в анамнезе, родственников первой степени родства с диагностированной наследственной тромбофилией или семейный анамнез тромбоэмболических осложнений
  2. осложненный акушерский анамнез;
  3. женщины, планирующие беременность, которые имеют тромбозы в анамнезе, родственников первой степени родства с диагностированной наследственной тромбофилией или семейный анамнез тромбоэмболических осложнений;
  4. ситуации высокого риска:

массивные хирургические вмешательства;

  1. профилактика тромботических осложнений у больных, имеющих злокачественные новообразования.

Полиморфизм гена коагуляционного фактора II(G20210A) (протромбин)

Настоящая мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу и в гетерозиготном состоянии встречается у 2,3 % людей в общей популяции. Клинически ее можно заподозрить по постоянно высокому уровню протромбина в плазме крови (у 87% носителей превышает 115%). Риск развития тромбоза у носителей гетерозиготной аномалии повышается в 3 – 5 раз и более значительно при использовании оральных контрацептивов.

Показания к назначению: инфаркт миокарда, гиперпротромбинемия, тромбоэмболические состояния в анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода и задержка развития плода, отслойка плаценты, перед большими полостными операциями.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора V (акцелератор-глобулин) (Лейден)

Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Аллельная частота от 2,9 до 7,8% (в среднем 4,4%). FVL (Лейден) увеличивает риск преимущественно венозного тромбоза у лиц моложе 40 – 45 лет в 3 – 4 раза, особенно на фоне беременности, послеродового периода, длительной иммобилизации, больших хирургических вмешательств и приема оральных контрацептивов.

Показания к назначению: венозный тромбоз, тромбоэмболические заболевания в молодом возрасте, рецидивирующие тромбоэмболии, сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода и задержка развития плода, отслойка плаценты, перед большими полостными операциями, прием пероральных контрацептивов.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора VII(G10976A) (проконвертин)

Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 10-20%. При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза.

Показания к назначению: оценка риска инфаркта миокарда и фатального исхода при инфаркте миокарда, тромбоэмболические заболевания в анамнезе.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора XIII(G103T) (фибриназа)

[1]

Фибриназа энзим, ответственный за конечную стадию в каскаде коагуляции крови человека. Фактор 13A катализирует сшивание мономеров фибрина через образование связей между аминокислотами, приводя к образованию фибрина, обладающего значительной механической силой и резистентностью к протеолитической деградации плазмином. Кроме своей основной функции в свертывании крови, фактор 13 играет роль в стабилизации клеточной поверхности мембран. Распространенность мутантного аллеля Т в европейской популяции около 20%. Считается, что эта мутация ведет к изменению кинетики сшивания фибрина — фибриновые волокна более тонкие и уменьшается их пористость.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора I(G455A) (фибриноген)

При повреждении кровеносных сосудов фибриноген переходит в фибрин — основной компонент кровяных сгустков (тромбов). Мутация -455А бета фибриногена (FGB) сопровождается повышенной производительностью (экспрессией) гена, что приводит к повышенному уровню фибриногена в крови (до 130%) и увеличивает вероятность образования тромбов. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 5-10%.

Показания к назначению: повышенный уровень фибриногена плазмы, повышенное кровяное давление, повышенная вероятность тромбообразования, инсульт.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена PAI-1(5G/675/4G)

Один из основных компонентов тромболитической плазминоген-плазминовой системы, PAI-1 ингибирует тканевый и урокиназный активаторы плазминогена. Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному уровню PAI-1 в крови. Следовательно, тромболитическая система заторможена и риск тромбообразования возрастает. Гомозиготный вариант 4G полиморфизма –675 4G/5G является фактором риска развития различных тромбозов и инфаркта миокарда (при носительстве риск повышается в 4.5-раза, у мужчин — в 6 раз), также приводит к повышению риска тромбообразования во время беременности и, как следствие, повышению риска нарушения функции плаценты и невынашивания беременности. Распространенность гомозиготной формы данного варианта в европеоидных популяциях составляет 5-8%.

Показания к назначению: портальный тромбоз и другие тромбоэмболические состояния в анамнезе, инфаркт миокарда, ИБС, повышение концентрации ингибитора активатора плазминогена в крови, мутация ITGB3, ожирение.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGA2(C807T)

Данный рецептор, влияет на адгезию тромбоцитов на коллагене и других субстратах, а также участвует в реорганизации межклеточного матрикса. Генетические варианты GPIa могут приводить к изменению кинетики адгезии тромбоцитов. Вариант C807T встречается с частотой 5,7% и является маркером кардиоваскулярных заболеваний и артериальным тромбоэмболиям. Исследование 177 пациентов с инфарктом миокарда (средний возраст 57 лет) и 89 здоровых доноров показало значительную разницу в распределении частот вариантов 807C и 807T между двумя группами. Более высокая частота гомозиготного варианта 807T у пациентов соответствовала почти 3-кратному повышению риска инфаркта

Читайте так же:  Мазь от тромбоза на ногах

Показания к назначению: cемейный анамнез ранней ИБС, инфаркт миокарда, тромбоэмболические состояния в анамнезе, постангиопластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромботическая терапия аспирином.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGB3(T1565C)

Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3) кодирует бета-3 субъединицу интегрин-комплекса поверхностного рецептора тромбоцитов GPIIb/IIIa, известную также как гликопротеин-3а (GPIIIa). ITGB3 участвует в межклеточной адгезии и сигнализации. ITGB3 обеспечивает взаимодействие тромбоцита с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации (склеиванию) тромбоцитов. Мутация 33P GPIIIa способствует повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с этим вариантом часто отмечается пониженная эффективность аспирина как дезагрегантного препарата. Частота встречаемости мутации 33P в европейских популяциях составляет 8-15%.

Показания к назначению: Семейный анамнез ранней ИБС, инфаркт миокарда, тромбоэмболические состояния в анамнезе, постангиопластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромбозная терапия аспирином.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Наследственные тромбофилии. Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, интегрина -а2 и b2, серпина.

Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, фибриногена,интегрина а2 и b2, серпина — метод генетической диагностики тромбофилических состояний при использовании ПЦР-анализа. Данные полиморфизмы являются наиболее частыми причинами врожденных тромбофилий.
Основные показания к применению: выявление нарушений в свертывающей системе крови у лиц с наличием тромбозов, инсультов, инфаркта миокарда, женщин с невынашиванием беременности, повышенная частота встречаемости тромбоэмболии у ближайших родственников.

Тромбофилия это патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови при которой увеличивается риск развития тромбоза. В основе состояния лежат генетические нарушения (мутации в соответствующих генах) или приобретенные причины (опухоли, сахарный диабет, прием лекарств). Наиболее частыми провлениями тромбофилии являются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз артерий (инфаркт миокарда, инсульт).
Помимо общепринятых тестов при изучении причин гемофилии, патологии свертывания крови (АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время, протромбиновое время + МНО) для определения степени риска возникновения тромбозов, тромботических осложнений у беременных, невынашивания беременности применяется анализ позволяющий методом ПЦР выявить генетические маркеры риска нарушений свертывающей системы.

Данный генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов, которые приводят к аномальному синтезу некоторых факторов свертывания крови. Это позволяет выявить причину и оценить риск развития венозных и артериальных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии, риск развития сердечно-сосудистой патологии вследствие нарушений в свертывающей системы крови (инфаркта миокарда и инсульта).

Полиморфизмы — это многообразие нуклеотидных последовательностей гена в геноме, его аллельных форм (т.е. фактически это мутации), кодирующих какой либо белок, встречающиеся чаще или реже среди населения. Многие из них не имеют никакого функционального значения, но некоторые могут вызывать значимые нарушения образования матричной РНК или белка (фермента, регуляторного белка). Полиморфизмы можно определить методом ПЦР-анализа, обнаруживая их у здоровых лиц, не являющихся родственниками больного.

Антитромбин III: что это, анализ и норма в крови, отклонения, роль в диагностике

Все материалы публикуются под авторством, либо редакцией профессиональных медиков ( об авторах ), но не являются предписанием к лечению. Обращайтесь к специалистам!

© При использовании материалов ссылка или указание названия источника обязательны.

Автор: З. Нелли Владимировна, врач лабораторной диагностики НИИ трансфузиологии и медицинских биотехнологий

Противосвертывающая система для поддержания крови в жидком состоянии обладает специальными механизмами (гладкая поверхность сосудистых стенок, покрытых тонким слоем растворимого фибрина, быстрое движение крови по сосудам, отрицательные заряды эндотелия и форменных элементов, не позволяющие их склеивание между собой и др.). В числе механизмов, обеспечивающих жидкое состояние крови, значатся и естественные антикоагулянты, которые, в свою очередь, делятся на первичные, их называют предшествующими, потому что они всегда присутствуют в крови, и вторичные, вырабатываемые по мере необходимости. Такой фактор, как антитромбин (АТ), можно встретить и в первой, и во второй группе антикоагулянтов. Однако антитромбин II (гепарин), антитромбин III (плазменный фактор гепарина), антитромбин IV (α2 –макроглобулин) относят к первичным антикоагулянтам, тогда как антитромбин I (фибрин) принадлежит категории вторичных естественных факторов, способных ограничивать свертывание крови в сосудистом русле.

Видео удалено.
Видео (кликните для воспроизведения).

Антитромбин применяется в клинической лабораторной практике для оценки возможностей противосвертывающей системы, его можно найти среди дополнительных показателей коагулограммы, как АТ III.

Чем обусловлен интерес к этому антикоагулянту?

Гликопротеин антитромбин III относится к первичным физиологическим антикоагулянтам, постоянно присутствующим в крови, независимо от того, идет свертывание или нет. Он синтезируется в печени и клетках кровеносных сосудов и, наряду с другими факторами, является участником процесса, тормозящего свертывание крови и образования тромбов.

Норма АТ III в некоторой степени зависит от возраста:

  • У новорожденных детей уровень этого фактора физиологически понижен и составляет 40 – 80%;
  • С младенческого (1 месяц) и до 6-летнего возраста норма существенно меняет свои цифровые значения по сравнению с нормой новорожденных, ее границы – от 80 до 140%;
  • От 6 и до 11 лет не стоит беспокоиться, если уровень антикоагулянта не падает ниже 90 и не увеличивается выше 130%;
  • С 11 лет до окончания подросткового периода (16 лет) нормальные значения колеблются в пределах 80 – 120%;
  • Норма для взрослых находится в границах 75 – 125%.

Хотя в каждом случае (как принято иметь в виду в клинической лабораторной диагностике), следует смотреть референсные значения.

Интерес в лабораторном исследовании именно антитромбина III объясняется тем, что он берет на себя основную долю антитромбиновой активности плазмы, в меньшей мере эту задачу выполняют другие первичные антикоагулянты (α2 –макроглобулин, α1-антитрипсин, С1-эстераза). Данный фактор является ингибитором тромбина (это его основная цель), он угнетает активные факторы свертывающей системы: VII, IX – XII, урокиназу, плазмин, калликреин.

Однако следует заметить, что сам по себе АТ III не так уж и эффективен – подобные способности резко возрастают в присутствии гепарина. Связываясь с последним, антитромбин 3 формирует комплекс (АТ III + гепарин), которому принадлежит основная доля (до 80%) всей системы противосвертывания.

Читайте так же:  Тромбоз вен верхних конечностей код мкб

Почему только о дефиците?

О повышенном антитромбине III, как правило, говорят мало. Иной раз сами пациенты не могут разобраться понижен показатель или повышен, ведь по отношению к другим лабораторным тестам чаще применяется слово «повышенный», и люди к этому привыкли. Дело в том, что касательно антитромбина 3 действительно чаще идет речь о пониженных его значениях, то есть, о дефиците, который, исключая физиологическое падение уровня у новорожденных и при беременности (не ниже, однако, определенных концентраций) наблюдается в случаях:

  1. Длительного применения гормональных пероральных противозачаточных средств;
  2. Состояний после хирургических вмешательств, травм;
  3. Продолжительного постельного режима (иммобилизация конечностей, например);
  4. Терапии L-аспарагиназой;
  5. Использования высоких доз гепарина, который заметно повышает разрушение антитромбина 3 в плазме;
  6. Задержки процесса овуляции;
  7. Длительного использования кортикостероидов;
  8. Массивной кровопотери;
  9. Генетически обусловленной недостаточности данного антикоагулянта, в том числе, возрастной наследственной тромбоэмболии;
  10. Синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), коагулопатии потребления;
  11. Повреждений печеночной паренхимы с нарушением функции печени, обеспечивающей синтез белка (печеночная недостаточность, цирроз, рак);
  12. Злокачественных опухолевых процессов;
  13. Тромбозов;
  14. Септических состояний;
  15. Шока;
  16. Применения высоких доз препаратов крови (фибриноген, криопреципитат, фибриностат), предназначенных для остановки кровотечений;
  17. Нефротического синдрома, когда с мочой теряется большое количество АТ III.

Случаев, когда данный естественный антикоагулянт повышен, значительно меньше:

  • Острый гепатит вирусного происхождения;
  • Лечение непрямыми антикоагулянтами;
  • Недостаток витамина К;
  • Холестаз;
  • Воспалительные процессы (острые и хронические).
  • Терапия анаболическими гормонами.

Недостаток или неполноценность?

Дефицит антитромбина III в человеческой популяции встречается относительно редко и не превышает 1%, однако генетически обусловленная форма недостаточности антикоагулянта в числе других наследственных коагулопатий относится к наиболее частой патологии системы гемостаза. Таким образом, подобно другим заболеваниям рассматриваемой системы, проблемы данного параметра встречаются в виде:

  1. Врожденных форм (0,02%), которые в случае гетерозиготного состояния патологического гена проявляются тромбозами в возрасте 20 – 35 лет, причем главными провокаторами эпизодов патологии являются беременность, роды, операции, осложнения воспалительных процессов внутренних органов, прием гормональных противозачаточных средств. В случае гомозиготной формы, встречаемой крайне редко, тромбозы проявляют себя буквально с первых дней жизни;
  2. Приобретенных вариантов, которые могут формироваться независимо от возраста.

Между тем, специфических клинических проявлений данный синдром не имеет, единственным признаком, свидетельствующим о непорядке с данным параметром, являются тромбозы, которые, как известно, характерны для многих заболеваний гемокоагуляционной системы. Кроме того, совсем не обязательно, чтобы антикоагулянта в крови было мало, иной раз он находится в плазме, как и положено – в пределах нормы. Оказывается, есть другая причина тромбозов по вине антитромбина 3 – из-за структурных изменений он перестает справляться с функциональными обязанностями. Поэтому, учитывая данные обстоятельства, недостаточность АТ III различают по типам:

  • Количественный (тип I) характеризуется недостаточным содержанием данного фактора;
  • Качественный (тип II) – уровень фактора в пределах нормы, однако он по каким-либо причинам не может выполнять свои прямые задачи, то есть, является функционально неполноценным.

Тромбоз, как основное клиническое проявление недостаточности АТ III, в одинаковой мере может быть обусловлен и количественным дефицитом фактора, и изменением его структуры, поэтому, чтобы выяснить истинную причину (в случае нормального уровня антикоагулянта в плазме крови), проводят исследование качественного состояния фактора (анализ активности антитромбина).

Каждая система готовится по-своему

Изменения, происходящие во всех звеньях свертывающей системы крови при беременности, не могут не отразиться на состоянии противосвертывающей системы, которая по-своему также готовится к предстоящему важному событию. Однако все эти взаимосвязанные реакции больше заметны в третьем триместре, нежели в предыдущих двух.

По мере приближения к родам каждая из систем стремится создать условия для нормальной родовой деятельности, ведь в одинаковой степени важно:

[2]

  1. Не допустить кровотечений, что обеспечивается повышением уровня свертывающих факторов;
  2. Предотвратить излишнее образование тромбов, что входит в компетенцию противосвертывающей системы и фибринолиза.

К концу третьего триместра, наряду с активацией системы свертывания, о чем свидетельствует повышение показателей коагулограммы (фибриноген, Д-димер, РФМК и др.), снижается фибринолитическая активность плазмы (уменьшается синтез и высвобождение активаторов плазминогена), а также происходит постепенное снижение уровня ингибиторов свертывания, главным из которых является АТ III. Между тем, по данным различных источников концентрация антитромбина 3 поближе к родам не должна упасть ниже 75 – 65%, хотя, как всегда, это приблизительные цифры, а полную информацию можно иметь, зная референсные значения для конкретной лаборатории.

Исследования показывают, что среди клинически выраженных наследственных случаев встречаются стертые варианты, которые дебютируют при беременности, особенно осложненной токсикозом, после родов и различных оперативных вмешательствах (на 3 – 5 день).

Генетически обусловленные формы дефицита антитромбина III более других заболеваний могут создавать риск спонтанного прерывания беременности, а после родов грозить артериальными и венозными тромбозами, ТЭЛА, инфарктами внутренних органов и головного мозга. Разумеется, женщины, у которых данный естественный антикоагулянт понижен, или с подозрением на такую патологию, должны находиться на особом учете врача, наблюдающего беременную.

Повышенный антитромбин во время беременности может иметь место при наличии какой-то сопутствующей патологии (острый гепатит, холестаз) и угрожать развитием кровотечений.

В заключение

Очевидно, что описываемый естественный антикоагулянт имеет весьма значимое место в исследовании системы гемостаза. Если тяжелые формы болезни, проявляющиеся массивными тромбозами и эмболиями, начинаются рано, порой, с рождения (чем ниже уровень, тем раньше дебют), то о скрытых формах врожденного дефицита пациенты могут ничего не подозревать до определенных обстоятельств, повышающих тромбогенный потенциал крови (операции, роды и др.).

Пограничная форма (антитромбин понижен до 65 – 45% в период обострения), дает немногочисленные тромбозы, появляющиеся в старшем возрасте (после 20 или даже 30 лет) и в провоцирующих ситуациях и, таким образом, носит рецидивирующий характер. В «холодную» фазу данного варианта болезни уровень антикоагулянта находится в пределах нижней границы нормы или слегка понижен (85 – 65%). Все это нужно знать, чтобы при установленном диагнозе наследственной формы заболевания особенно не загружать пациента факторами, провоцирующими рецидив болезни. Это значит, что следует стараться как можно меньше вмешиваться в кровеносные сосуды: по возможности избегать необоснованных анализов из вены, внутривенных инъекций и капельниц, ведь любое проникновение в кровеносный сосуд может легко вызвать тромбоз.

Читайте так же:  Варикоцеле лечение в домашних условиях

Невынашивание беременности вследствие полиморфизма генов, ассоциированных с тромбофилией и предрасполагающих к нарушению фолатн…

Добрый вечер, девочки.
Все время читаю форму, но не решалась написать. У меня 2 замерших беременности на ранних сроках (до 8 недель). Инфекций не обнаружено, все анализы сданные во время первой Беременности в норме. После второй неудачи сдала все анализы: биохимия, исследование системы гемостаза, исключение АФс, гомоцистеин, фолаты, и генетику. Посетила гематолога.

Итог: обнаружено 5 мутаций из 12 сданных:

— MTHFR (677 С>T) — результат C/T — обнаружен вариант полиморфизма, предрасполагающий к нарушению фолатного цикла, в гетерозиготной форме.

— F13A1 — Val/Leu — полиморфизм, предрасполагающий к снижению фактора XIII в крови, снижению риска тромбозов, повышению риска геморрагии, в гетерозиготной форме

— ITGA2: C807T — C/T — выявлен полиморфизм, предрасполагающий к повышению агрегации тромбоцитов, послеоперационным тромбозам, инфарктам и инсультам, в гетерозиготной форме

-ITGB3: PIF1/PIA2 (Leu33Pro; T1565C; HPA-1b) — Leu/Pro — полиморфизм предрасполагающий к гиперагрегации тромбоцитов, тромбоэмболиям, тромбоцитопении, инфаркту миокарда, в гетерозиготной форме

— SERPINE1: 4G/5G (PAI1:4G/5G; Ins/Del G) — 5G/4G — полиморфизм, ассоциированный со снижением фибринолитической активности и риском тромбозов в гетерозиготной форме.

Гинеколог назначила при подготовке к беременности принимать кардиомагнил, курантил. Фолиевую кислоту заменить на метафолин.

Подскажите, кому удалось выносить и родить здорового ребенка с пдобными мутациями?

Какие сложности (неприятности) были во время беременности? Я понимаю. что беременность будет нелегкой.

Если есть девочки из Сургута, скажите, у кого Вы наблюдались при беременности? к кому лучше встать на учет, чтоб выносить такую непростую беременность?

Анализ полиморфизмов в генах F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 (риск развития тромбофилии) и MTHFR, MTRR, MTR (нарушения метаболизма фолатов)

Комплексное генетическое исследование риска развития тромбофилии и нарушения фолатного цикла.

Наличие генетической предрасположенности к тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности: привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз. Полиморфизмы генов F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 и MTHFR, MTRR, MTR также могут являться причиной развития венозных тромбозов.

Тромбофилия
Тромбофилия — патологическое изменение в свёртывающей системе крови, приводящие к образованию кровяных сгустков.

Тромбофилия может быть наследственной и приобретённой. Приобретённые тромбофилии могут возникнуть во время беременности или при ожирении. Появление тромбофилий может быть обусловлено внешними причинами: хирургическими операциями, использованием гормональных контрацептивов, антифосфолипидным синдромом, повышением уровня гомоцистеина, курением или долгим периодом неподвижности. При наследственных тромбофилиях происходят изменения в генах, ответственных за поддержание гемостаза.

Наиболее частыми из известных генетических факторов, предрасполагающих к тромбозам, являются полиморфизмы в генах факторов свёртывания крови F2 (c.*97G>A) и F5 (c. 1601G>A), и полиморфизмы в генах фолатного цикла (метилентетрагидрофолат-редуктаза, MTHFR; метионин-синтаза редуктаза, MTRR; метионин-синтаза, MTR). Полиморфизмы в генах факторов F2 и F5 вносят больший вклад в риск развития тромбофилий и имеют самостоятельное клиническое значение. Одновременное выявление нескольких генетических факторов предрасположенности к тромбофилическим состояниям значительно увеличивает риск развития тромбозов.

Тромбозы — наиболее частое проявление тромбофилии
При тромбозах в сосудах образуются тромбы, которые блокируют кровоток. Она может приводить к развитию артериальных и венозных тромбозов, которые в свою очередь зачастую являются причиной инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, инсульта, тромбоэмболии лёгочной артерии и др. Повышенная склонность к тромбообразованию — наиболее частое проявление тромбофилии.

Ген F2
Ген F2 кодирует аминокислотную последовательность белка протромбина. Протромбин или коагуляционный фактор II является одним из главных компонентов свёртывающей системы крови. В результате его ферментативного расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяного сгустка.

Полиморфизм гена F2 (20210 G-> A) обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в позиции 20210 гена, приводит в случае варианта А к повышенной экспрессии гена. Избыточная продукция протромбина является фактором риска инфаркта миокарда, различных тромбозов, в том числе тромбоэмболии лёгочной артерии, часто имеющей смертельный исход. Неблагоприятный вариант полиморфизма (А) наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что повышенный риск тромбофилии имеет место даже при гетерозиготной форме полиморфизма.

Ген F5
Ген F5 кодирует аминокислотную последовательность белка — коагуляционного фактора V (фактор Лейдена). Функция коагуляционного фактора V заключается в активизации реакции образования тромбина из протромбина.

Полиморфизм (1691 G-> A (R506Q)) гена F5 обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691, что приводит к аминокислотной замене аргинина на глутамин в позиции 506. Замена аминокислоты придаёт устойчивость активной форме фактора Лейдена к расщепляющему действию регулирующего фермента, что приводит к гиперкоагуляции (повышенной свёртываемости) крови. Носители варианта А обладают повышенной склонностью к развитию сосудистых тромбозов, являющихся фактором риска венозных и артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда и инсульта. Наличие данного варианта полиморфизма несёт серьёзную опасность для беременных, повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: выкидыша на ранних сроках, отставания развития плода, позднего токсикоза, фетоплацентарной недостаточности и др.

Ген F7
Ген F7 кодирует коагуляционный фактор, который участвует в образовании кровяного сгустка. Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза. В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G.

Ген F13
Ген F13 кодирует фактор XIII. Это фибринстабилизирующий фактор, или фибриназа участвует в образовании нерастворимого фибрина, представляющего собой основу кровяного сгустка, или тромба. Тромбы, образовавшиеся в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. Повышение активности фактора XIII сопровождается увеличением адгезивности и агрегации кровяных пластинок. У больных с тромбоэмболическими осложнениями активность фибриназы повышена.

Мутация 134Leu наблюдается у 51% женщин с привычным невынашиванием беременности. Риск привычного невынашивания беременности еще выше у лиц — носителей мутации 134Leu в сочетании с мутацией 5G/4G в гене PAI-1.

PAI-1
Ген РАI1 кодирует ингибитор активатора плазминогена — I типа SERPINE1. РАI1 является компонентом противосвёртывающей системы крови. Мутации 5G/4G и 4G/4G приводит к его сверхпродукции. В результате увеличивается риск тромбозов. Гомозиготная мутация 4G/4G является фактором риска для развития тромбозов, в том числе тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов, и инфаркта миокарда, семейной предрасположенности к ИБС. Также приводит к таким осложнениям беременности, как тяжёлый гестоз (у носительниц генотипа 5G/4G риск увеличивается в 2 раза, а у женщин с генотипом 4G/4G в 4 раза), остановки развития на малых сроках, внутриутробная гибель плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременное созревание плаценты.

Читайте так же:  После операции варикоцеле увеличилось левое яичко

Назначение специальной профилактики во время беременности: низкодозированная ацетилсалициловая кислота и малые дозы препаратов гепарина позволяет практически полностью устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 5G/4G и 4G/4G.

Ген ITGB3
Ген ITGB3 кодирует аминокислотную последовательность белковой молекулы тромбоцитарного рецептора фибриногена. Данный рецептор обеспечивает взаимодействие тромбоцитов с фибриногеном плазмы крови, в результате чего происходит агрегация тромбоцитов и образование тромба.

Ген ITGА2
Ген ITGA2 кодирует аминокислотную последовательность a2-субъединицы интегринов — специализированных рецепторов тромбоцитов, за счёт которых происходит взаимодействие тромбоцитов с тканевыми белками, обнажаемыми при повреждении стенки сосудов. Благодаря интегринам тромбоциты образуют монослой в области повреждённых тканей, что является необходимым условием включения последующих звеньев свёртывающей системы крови, предохраняющей организм от кровопотери.

Ген FGB
Ген FGB кодирует аминокислотную последовательность бета-цепи фибриногена. Фибриноген занимает одно из главных мест в свёртывающей системе крови. Из фибриногена образуется фибрин — основной компонент кровяного сгустка.

Нарушения фолатного цикла


Ген MTHFR
Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метаболизма гомоцистеина. Гомоцистеин — продукт метаболизма метионина — одной из 8 незаменимых аминокислот организма. Он обладает выраженным токсическим действием на клетку. Циркулируя в крови, гомоцистеин повреждает сосуды, тем самым повышая свёртываемость крови и образование микротромбов в сосудах. Снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы — одна из важных причин накопления гомоцистеина в крови.

Дефицит МТГФР приводит к снижению метилирования ДНК, что приводит к активации многих клеточных генов, в том числе онкогенов. В случае сниженной активности МТГФР во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды.

Известно около десяти вариантов гена MTHFR, влияющих на функцию фермента. Наиболее изучен полиморфизм 677 C->T (A223V).

Полиморфизм 677 C->T (A223V) связан с заменой в позиции 677 нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т). Это приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, относящейся к участку молекулы фермента, ответственному за связывание фолиевой кислоты. У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре и теряет свою активность примерно на 65%. Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом Т/Т во время беременности, дефицит фолиевой кислоты может приводить к дефектам развития плода, в том числе, незаращению нервной трубки. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приёме некоторых лекарственных препаратов, используемых в раковой химиотерапии, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов — низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Сочетание генотипа Т/Т и папилломавирусной инфекции увеличивает риск цервикальной дисплазии. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

Ген MTRR
Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтаза-редуктазу (МСР). Фермент играет важную роль в синтезе белка и участвует в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин.

Ген MTR
Ген MTR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтазу (альтернативное название — 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин S-метилтрансфераза). Катализирует повторное метилирование гомоцистеина с образованием метионина, в качестве кофактора выступает кобаламин (предшественник витамина В12).

Показания:

  • женщинам с первым эпизодом ВТЭ, возникшим во время беременности, в послеродовом периоде, или во время приёма оральных контрацептивов;
  • женщинам с необъяснимой внутриутробной гибелью плода во время второго или третьего триместра беременности;
  • женщинам с первым эпизодом ВТЭ, получающим заместительную гормональную терапию;
  • пациентам, имеющим в анамнезе повторные случаи венозных тромбоэмболий (ВТЭ);
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ в возрасте до 50 лет;
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ при отсутствии средовых факторов риска в любом возрасте;
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ необычной анатомической локализации (мозговых, брыжеечных, печеночных вен, портальной вены и т.д.);
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ в любом возрасте, имеющих родственников первой степени родства (родители, дети, сибсы) с тромбозами до 50 лет.

Подготовка
Генетическое обследование не требует специальной подготовки. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приёма пищи.

Перед диагностикой не рекомендуется подвергать себя стрессовым ситуациям, принимать спиртные напитки и курить.

Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результат исследования.

Видео удалено.
Видео (кликните для воспроизведения).

Интерпретация результатов
Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.

Источники


  1. Оппель, В.А. Курс клинических лекций по частной хирургии / В.А. Оппель. — М.: Мир, 2015. — 479 c.

  2. Мазнев, Н.И. Заболевания вен. Варикоз и тромбофлебит. 7 авторских методик / Н.И. Мазнев. — М.: Дом. XXI век, 2011. — 318 c.

  3. 17-я воздушная армия в боях от Сталинграда до Вены. — М.: Воениздат, 2012. — 262 c.
  4. Заболевания вен. Варикоз и тромбофлебит. — М.: АСТ, Сова, ВКТ, 2013. — 128 c.
  5. Алешина, О. Болезни ног. Варикоз, артрит, подагра. Лечение и профилактика / О. Алешина. — М.: Контэнт, 2013. — 208 c.
Тромбозы в гетерозиготной форме
Оценка 5 проголосовавших: 1

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

Please enter your comment!
Please enter your name here